最新研究確定了腸道髓樣細胞攝取視黃醇的機制,闡明該機制促進了維生素A依賴性腸道適應性免疫。通過這一機制或可通過充足的膳食維生素A動員腸道免疫系統,提高黏膜疫苗的功效。

維生素A是一種脂溶性營養素,可被腸上皮細胞從飲食中吸收并轉化為視黃醇。視黃醇促進B細胞、T細胞的發育并促進它們向腸道募集,對于腸道適應性免疫至關重要。因此,維生素A缺乏會導致腸道傳染病易感性增加。

先前的研究表明,腸道髓樣細胞在依賴維生素A的腸道免疫發展中具有重要作用。某些髓樣細胞將視黃醇轉化為視黃酸 (RA),然后將 RA 傳遞給發育中的B細胞和T細胞,從而激活RA依賴性基因表達,引導B細胞和T細胞返回腸道并誘導B細胞產生免疫球蛋白A(IgA)。那么,腸髓樣細胞是如何獲得視黃醇并轉化為RA的呢?視黃醇是親脂性的,需要通過視黃醇結合蛋白進行轉運,這種蛋白尚未被鑒定出來。

血清淀粉樣蛋白A(SAA)是在腸上皮中表達的一種視黃醇結合蛋白,其上皮細胞表達需要腸道微生物群和膳食維生素A的介導。SAA 是肝臟產生的,在全身細菌感染后與視黃醇結合并隨血液循環。然而,SAA-視黃醇復合物的細胞靶點尚不清楚。

2021年9月17日,國際學術期刊《Science》在線發表了美國德克薩斯大學西南醫學中心Lora V. Hooper團隊名為“Serum amyloid A delivers retinol to intestinal myeloid cells to promote adaptive immunity”的新成果。這項研究確定了SAA-視黃醇復合物的受體,它介導視黃醇攝取到腸髓樣細胞中,促進腸道的適應性免疫。

增加膳食維生素A可以增強疫苗效果?Science揭示背后機制

研究人員通過化學交聯、質譜等生化方法對體外培養的細胞系進行鑒定,發現在SAA的幾種亞型中,SAA1的表達最高。因此,研究人員對SAA1的結合蛋白進行了測定,發現其優先與低密度脂蛋白 (LDL) 受體相關蛋白 1 (LRP1) 發生結合。而LRP1作為SAA蛋白的細胞表面受體促進 SAA1-視黃醇復合物的內吞作用。

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(鑒定SAA細胞表面受體示意圖)

那么,SAA-視黃醇復合物的靶細胞究竟是誰呢?研究人員檢測了腸道細胞中LRP1的表達,發現相對于B細胞、T細胞、CD11c-等免疫細胞,它在CD11c+MHCII+髓樣細胞中的表達是最高的。LRP1有效地結合SAA1-視黃醇復合物,促進髓樣細胞從 SAA1-視黃醇復合物中攝取視黃醇,并將視黃醇轉化為RA。

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(LRP1在腸CD11c+髓樣細胞上表達)

隨后,研究人員在髓樣細胞特異性LRP1敲除小鼠中驗證了SAA和LRP1在小腸CD11c+髓樣細胞視黃醇獲取中的作用。同時發現,LRP1促進了腸道中維生素 A 依賴的適應性免疫、調節腸道B細胞和CD4+T細胞的歸巢及IgA的產生。它們還通過刺激 IL-17A 產生來增強 TH17 細胞效應器功能,但不是腸道Treg細胞生成所必需的。

因此,研究人員認為,SAA介導的視黃醇遞送與維生素A依賴性腸道免疫有關,可以促進經口攝入病原體后的特異性免疫、增加腸道對病原體感染的抵抗力。

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(LRP1促進腸道細菌感染后IgA的產生)

總而言之,此研究確定了腸道髓樣細胞攝取視黃醇的機制,闡明該機制促進了維生素A依賴性腸道適應性免疫。通過這一機制,或許可以提供一種增強感染抵抗力的新思路:通過充足的膳食維生素A動員腸道免疫系統,提高黏膜疫苗的功效。

參考資料:

1.Serum amyloid A delivers retinol to intestinal myeloid cells to promote adaptive immunity