由美國斯克里普斯研究所的科學家領導的一項研究利用超分辨率成像的先進顯微鏡技術展開了相關研究,發現β淀粉樣蛋白在神經元中的積累受到膽固醇合成以及來自星形膠質細胞的載脂蛋白。

阿爾茨海默癥(AD)是一種常見的老年癡呆類型疾病,主要的病理特征包括β淀粉樣蛋白沉積形成的斑塊、tau蛋白過度磷酸化形成的神經元纖維纏結、炎癥反應、突觸減少以及神經元丟失。以往的體外實驗表明,β淀粉樣蛋白的產生與星形膠質細胞中的載脂蛋白e有關,但其產生的內源性調控過程目前尚不清楚。

為了明確β淀粉樣蛋白將體內調控過程,由美國斯克里普斯研究所的科學家領導的一項研究利用超分辨率成像的先進顯微鏡技術展開了相關研究,發現β淀粉樣蛋白在神經元中的積累受到膽固醇合成以及來自星形膠質細胞的載脂蛋白e轉運的緊密調控。相關研究結果以Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol為題發表在PNAS上。

膽固醇影響阿爾茨海默癥斑塊沉積,治療新機遇將誕生!

(文獻DOI:https://doi.org/10.1073/pnas.2102191118)

關于阿爾茨海默癥,目前尚未發現完全治愈的方法,從相關研究來看,膽固醇很有可能在AD發病機制中發揮重要作用。因而,理清膽固醇在阿爾茨海默癥的發病機制中是如何發揮作用的,很有可能使其成為AD新的治療靶點。星形膠質細胞載脂蛋白e是膽固醇從星形細胞向神經元運輸所必需的,腦內的其他膽固醇轉運蛋白可能也負擔著膽固醇的運輸,但載脂蛋白e是將膽固醇運輸到神經元的主要蛋白質。星形膠質細胞制造膽固醇并通過載脂蛋白e將其運輸到神經元,它也是與阿爾茨海默癥相關性最強的遺傳風險因子,這也就產生了星形膠質細胞可能通過調節脂簇功能來控制β淀粉樣蛋白積累的假設。

一方面,載脂蛋白e借助于星形膠質細胞衍生的膽固醇運送淀粉樣前體蛋白(APP)進出脂質團,APP與β和γ分泌酶相互作用生成β淀粉樣蛋白,進而聚集形成β淀粉樣蛋白斑塊。另一方面, APP與第三種酶 α分泌酶產生相互作用,產生可溶性的APP片段sAPP-α,進而減少了β淀粉樣蛋白的生成。進一步證實了以往研究中APP淀粉樣變過程和非淀粉樣變過程都會受到膽固醇含量的調控。

AD患者大腦中膽固醇含量很高, 研究人員預測星形膠質細胞中膽固醇的衰減會降低體內形成的β淀粉樣蛋白的濃度。為了驗證這一假說,他們建立了“3xTg-AD”小鼠模型,這些經過基因改造的小鼠腦內產生了大量的β淀粉樣蛋白。當星形膠質細胞 SREBP2(膽固醇調節元件結合蛋白抗體)缺失時,即膽固醇含量較低時, sapp-α的產生量增加,在不改變APP總量的情況下穩定地減少了β淀粉樣蛋白的產生,并且也阻止了tau磷酸化;而如果SREBP2水平增高,即膽固醇含量較高時,載脂蛋白e將前體蛋白APP轉移到 β 和 γ 分泌酶中,進而產生β淀粉樣蛋白。

這些實驗數據證明,星形膠質細胞膽固醇合成的靶向缺失顯著地減少了AD小鼠模型中β淀粉樣蛋白的沉積和tau蛋白磷酸化。研究表明當膽固醇含量較低時,載脂蛋白e會促進前體蛋白APP與α分泌酶的作用,產生較多的sAPP-α;當膽固醇含量較高時,載脂蛋白e將前體蛋白APP轉移到 β 和 γ 分泌酶中,進而產生β淀粉樣蛋白。

研究人員的實驗證明星形膠質細胞是β淀粉樣蛋白積累的關鍵調節器,膽固醇的增加促使APP與脂簇中β-和γ-分泌酶反應進而加速β淀粉樣蛋白的累積,而β淀粉樣蛋白的累積又進一步加速了β淀粉樣蛋白斑塊的沉積。該研究為了解膽固醇對β淀粉樣蛋白的調控及其與阿爾茨海默癥(AD)的相關性提供了分子背景,既有助于對阿爾茨海默癥的理解,也為膽固醇相關基因作為其風險因素的作用提供了解釋。揭示膽固醇對β淀粉樣蛋白的調控機制,或許可能為阿爾茨海默癥的預防以及治療帶來新機遇!


參考資料:

1.Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer