肺癌是致死率最高的癌癥之一。與肺腺癌不同,肺鱗癌的患者沒有受惠于靶向治療。盡管FGFR1,PI3K和G1/S通路上的部分基因出現了表達上調,似乎可以作為潛在的藥物靶點(如免疫檢查點CDKN2A),但卻在臨床階段失敗了。LungMap聯盟在探索其他的治療肺鱗狀細胞癌的方法,但目前只有免疫療法發展得比較好。在缺乏基因靶點的大背景下,全面評估肺鱗狀細胞癌的蛋白組學信息,將會大大有助于將變異基因/分子和臨床表型結合起來,患者分型和精準治療。

2021年8月5日,麻省理工和哈佛Broad研究所的Shankha Satpathy等研究者在Cell上發表文章A proteogenomic portrait of lung squamous cell carcinoma,報道了肺鱗狀細胞癌的蛋白組學特征。研究者通過搜集108例肺鱗狀細胞癌的腫瘤組織和對應的99份癌旁正常組織的樣本進行測序和蛋白組學分析,發現:1)FGFR1擴增型腫瘤中NSD3是一個可變的驅動基因;2)p63低表達型腫瘤中則會過表達生存素,而生存素可以做一個治療靶點;3)SOX2(SOX2本身無法作為治療靶點)過表達型腫瘤中,LSD1和EZH2可作為治療靶點。


肺鱗狀細胞癌蛋白組學結果總覽

蛋白組學分析注釋了拷貝數變異(CNA)的影響。在5523個顯著的cis CNA-mRNA事件中,2154個和蛋白質的表達有關,其中對應了138個“和癌癥相關基因”(以下簡稱CAG)。在病灶的顯著事件中,發現了6個擴增的CAG(包括WHSC1L1,CCND1和SOX2)和29個缺失的CAG(包括NCOR1,SETD2和CBL)。

有趣的是,WHSC1L1(NSD3)位于8p11.23,該片段的擴增在肺鱗癌中的比例非常高,另外該片段上還有FGFR1。蛋白組學的結果提示,針對NSD3干預,而不是FGFR1,可以對8p11.23擴增起到關鍵作用,有望成為潛在的治療靶點。在這篇文章送審的時候,NSD3被證實是肺鱗狀細胞癌癌癥發生的重要調節因子,介導了腫瘤發生染色質的改變。

組學聚類發現五種鱗狀細胞癌亞型,其中一種是EMT-E

研究者用非負矩陣分解的單一組學和多組學方法,無監督地聚類分析了108個腫瘤樣本的CNA,RNA,蛋白質,磷酸化,乙?;瘮祿?,獲得了5種肺鱗狀細胞癌亞型,并按照與他們相關的主要通路、之前RNA聚類相近的信息把他們命名。

其中有一個亞型叫“上皮細胞向間充質細胞轉化-富集型”(EMT-E),這種類型展現了上皮細胞向間充質細胞轉化、血管發生和肌生成的上調,且伴有粘液樣組織學特征和成纖維細胞浸潤。EMT-E亞型中VCAN上調了,VCAN是一種SNAIL相關的腫瘤促發靶點,在癌癥相關的成纖維細胞中表達。也上調了FHL3,FHL3是一種可以穩定EMT相關轉錄的蛋白。DVL3,FN1,FHL2和所有Wnt通路的調節信號,都在EMT-E亞型中上調了,其中Wnt中的“細胞至細胞的通路”是富集最明顯的通路之一。與EMT和腫瘤相關的成纖維細胞(CAF)蛋白高表達相互作用,xCell成纖維細胞評分(一個成纖維細胞擴增的指數)提示CAFs和腫瘤可以在EMT-E亞型中相互作用。

染色體3q可作為肺鱗狀細胞癌治療靶點

染色體3q上存在有在鱗狀細胞分化中扮演重要角色的基因SOX2和TP63,這些基因在樣本中也表現了很高水平的擴增。研究者分析了哪些3q基因上,CNA與RNA、蛋白質的表達相關,且在腫瘤和對照樣本中的表達有差異。肺鱗狀細胞癌細胞系中SOX2和TP63的增強高度相關,支持他們與腫瘤基因相依賴的假設。

SOX2經常與TP3一起擴增,是擴增鱗狀細胞的一個標志物,在腫瘤中會過表達。SOX2已被證實不能成為藥物靶點,所以研究者們已經把興趣聚焦到了它的上游和下游。LSD1會調節SOX2的表達,通過抑制LSD1結合免疫治療肺鱗狀細胞癌,已經處于臨床試驗階段(NCT04350463)。其他發現可能有用的染色質調節因子包括: KDM3A(可以在卵巢癌中調節SOX2的表達)和EZH2(抑制它可以降低SOX2在三陰性乳腺癌中的表達)。在SOX2擴增的肺鱗狀細胞癌中可以觀察到EZH2的依賴。

另外,研究者還報道了:1)EMT富集亞型的腫瘤顯示,磷酸化驅使的PDGFR和ROR2信號;2)失去CDK4/6通路抑制劑是肺鱗狀細胞癌的普遍特征,但Rb1蛋白表達有差異,這些信息解釋了為何有些病人對于CDK4/6抑制劑無應答;3)在NRF2通路突變存在或不存在時,NRF2通路活化的情況;4)賴氨酸乙?;头核鼗g的串擾影響癌癥代謝;5)肺鱗狀細胞癌的免疫和免疫調節特征;6)潛在的預后、診斷和治療生物標志物。

總的來說,研究者通過蛋白質組將樣本分成EMT-E等五種亞型,發現了潛在的治療靶點(如生存素、NSD3、LSD1、EZH2),發現了Rb磷酸化可以作為CDK4/6抑制劑治療臨床試驗的生物標志物,也為未來免疫治療提供了免疫相關的大量信息。


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